Regulación de la actividad enzimática

 

Regulación de la actividad enzimática

Introducción

Las células de nuestro cuerpo pueden hacer muchas enzimas distintas, sin embargo, resulta que realmente no queremos producir y activar todas esas enzimas al mismo tiempo ni en la misma célula.

Distintas células tienen diferentes necesidades y circunstancias que, además, cambian a lo largo del tiempo. Las células estomacales, por ejemplo, necesitan enzimas distintas a las que necesitan las células que almacenan grasas, las células cutáneas, sanguíneas o nerviosas. Una célula digestiva también trabaja mucho más para procesar y descomponer los nutrientes inmediatamente después de comer que muchas horas después de una comida. A medida que estas necesidades y condiciones celulares cambian, también lo hacen la cantidad y funcionalidad de las diferentes enzimas.

Dado que las enzimas guían y regulan el metabolismo de una célula, tienden a estar cuidadosamente monitoreadas. En esta investigación, examinaré los factores que pueden afectar o controlar la actividad de las enzimas. Estos incluyen el pH y la temperatura (que se analizan en el artículo sobre el sitio activo), así como:

·         Moléculas reguladoras. La actividad enzimática puede "prenderse" o "apagarse" con moléculas activadoras e inhibitorias que se unen específicamente a la enzima.

·         Cofactores. Muchas enzimas solo son funcionales cuando se unen a moléculas auxiliares no proteicas conocidas como cofactores.

·         Compartimentación. Almacenar enzimas en compartimientos específicos puede evitar que causen daño o proporcionan las condiciones adecuadas para su actividad.

·         Inhibición por retroalimentación. Las enzimas metabólicas clave suelen inhibirse por el producto final de la vía que controlan (inhibición por retroalimentación).

En el resto de la investigación, analizaremos estos factores uno por uno, y veremos cómo cada uno puede afectar la actividad enzimática.

Moléculas reguladoras

Las enzimas pueden ser reguladas por otras moléculas que aumentan o bien disminuyen su actividad. Las moléculas que aumentan la actividad de una enzima se conocen como activadores, mientras que aquellas que disminuyen la actividad de una enzima se llaman inhibidores.

Hay muchas clases de moléculas que bloquean o promueven la función enzimática y que la afectan por distintas rutas.

Competitiva v. no competitiva

En muchos casos bien estudiados, la unión de un activador o un inhibidor es reversible, es decir que la molécula no se une permanentemente a la enzima. Algunos tipos importantes de fármacos actúan como inhibidores reversibles. Como ejemplo, el fármaco tipranivir, que se usa para tratar el VIH, es un inhibidor reversible. Bloquea la actividad de la enzima viral que ayuda al virus a fabricar más copias de sí mismo.

Los inhibidores reversibles se dividen en grupos de acuerdo con su comportamiento de unión. Aquí no analizaremos todos los tipos, pero examináramos dos grupos importantes: los inhibidores competitivos y los no competitivos.

Un inhibidor puede unirse a una enzima y bloquear la unión del sustrato, por ejemplo, al pegarse al sitio activo. Esto se conoce como inhibición competitiva porque el inhibidor "compite" con el sustrato por la enzima. Es decir, solo el inhibidor o bien el sustrato puede estar unido a la enzima en un momento dado.

En la inhibición no competitiva, el inhibidor no bloquea la unión del sustrato con el sitio activo, sino que se pega a otro sitio y evita que la enzima haga su función. Se dice que esta inhibición es "no competitiva" porque el inhibidor y el sustrato pueden estar unidos a la enzima al mismo tiempo.

Fuente: es.khanacademy.org

Se puede diferenciar entre un inhibidor competitivo y uno no competitivo por la forma como afectan la actividad de una enzima a diferentes concentraciones del sustrato.

·         Si un inhibidor es competitivo, disminuirá la velocidad de reacción cuando no hay mucho sustrato, pero si hay mucho sustrato, este "ganará". Es decir, la enzima de cualquier forma puede alcanzar la velocidad máxima de reacción siempre que haya suficiente sustrato. En ese caso, casi todos los sitios activos de casi todas las moléculas de enzima estarán ocupados por el sustrato en lugar del inhibidor.

·         Si un inhibidor es no competitivo, la reacción catalizada por la enzima jamás llegará a su velocidad de reacción máxima normal, incluso en presencia de mucho sustrato. Esto se debe a que las moléculas de enzima que están unidas al inhibidor no competitivo están "envenenadas" y no pueden hacer su función, independientemente de la cantidad disponible de sustrato.

Una gráfica de la velocidad de reacción (eje-y) a diferentes concentraciones de sustrato (eje-x), nos permite diferenciar estos dos tipos de inhibidor por la forma de las curvas:

Fuente: es.khanacademy.org

Regulación alostérica

En general, la regulación alostérica, es solo cualquier forma de regulación donde la molécula reguladora (un activador o un inhibidor) se une a una enzima en algún lugar diferente al sitio activo. El lugar de unión del regulador se conoce como sitio alostérico.

Fuente: es.khanacademy.org

    Casi todos los casos de inhibición no competitiva (junto con algunos casos únicos de inhibición competitiva) son formas de regulación alostérica.

    Sin embargo, algunas enzimas reguladas alostéricamente tienen un conjunto de propiedades únicas que las distinguen. Esta enzima, que incluyen algunos de nuestros reguladores metabólicos clave, con frecuencia se conocen como enzimas alostéricas. Las enzimas alostéricas usualmente tienen varios sitios activos localizados en diferentes subunidades proteicas. Cuando un inhibidor alostérico se une a una enzima, cambian ligeramente todos los sitios activos en las subunidades proteícas, de manera que funcionan menos eficientemente.

    También hay activadores alostéricos. Algunos de ellos se unen a una enzima en lugares que no son el sitio activo, y causan un aumento en la función de este. Además, en un proceso conocido como cooperatividad, el sustrato mismo puede servir como un activador alostérico: al unirse a un sitio activo, aumenta la actividad de otro sitio activo. Esto se considera regulación alostérica porque el sustrato afecta los sitios activos que están lejos de su sitio de unión.

Cofactores y coenzimas

    Muchas enzimas no funcionan de manera óptima, o incluso no funcionan en absoluto, a menos que estén unidas a otras moléculas auxiliares no proteicas conocidas como cofactores. Estos pueden unirse temporalmente a la enzima a través de enlaces iónicos o de hidrógeno, o permanentemente mediante enlaces covalentes más fuertes. Entre los cofactores comunes están los iones inorgánicos como el hierro y el magnesio. Por ejemplo, la enzima que hace las moléculas de ADN, la ADN polimerasa, necesita iones magnesio para funcionar.

    Las coenzimas son un subconjunto de cofactores que son moléculas orgánicas (basadas en el carbono). La fuente más común de coenzimas son las vitaminas de la dieta. Algunas vitaminas son precursores de coenzimas y otras actúan directamente como coenzimas. Por ejemplo, la vitamina C es una coenzima de varias enzimas que participan en la construcción de la proteína llamada colágena, una parte clave del tejido conectivo.

Fuente: es.khanacademy.org

Compartimentación de las enzimas

    A menudo, las enzimas se encuentran en compartimentos (se guardan en una parte específica de la célula donde ejercen su función), por ejemplo, en un organelo en particular. La compartimentación significa que las enzimas que son necesarias para procesos específicos se pueden conservar en los lugares donde actúan, lo que asegura que encuentran listos sus sustratos, no dañan la célula, y tienen el microambiente necesario para funcionar bien.

    Como ejemplo, las enzimas digestivas del lisosoma funcionan mejor a un pH alrededor de 5.0, que se encuentra en el interior ácido del lisosoma, pero no en el citosol que tiene un pH de unos 7.2. Las enzimas del lisosoma tienen baja actividad al pH del citosol, lo que podría servir de "garantía" para la célula: incluso si el lisosoma se rompe y derrama sus enzimas, estas no comenzarán a digerir la célula porque ya no tendrán el pH adecuado para funcionar.

Inhibición de vías metabólicas por retroalimentación

    En el proceso de inhibición por retroalimentación, el producto final de una vía metabólica actúa sobre la enzima clave que regula el ingreso a esa vía para evitar sobreproducción del producto final.

    Esto puede parecer extraño, ¿por qué una molécula querría apagar su propia vía? En realidad, esta es una forma astuta en que la célula hace la cantidad justa del producto. 

    Cuando hay poca cantidad del producto, la enzima no se inhibirá y la vía correrá a todo vapor para regenerar sus provisiones. Cuando hay demasiado producto acumulado, la enzima se bloqueará para impedir la producción de producto nuevo hasta que se haya utilizado el existente.

Fuente: OpenStax Biología

    Usualmente, la inhibición por retroalimentación funciona como el primer paso comprometido de la vía, es decir, el primer paso que de hecho es irreversible. Sin embargo, la inhibición por retroalimentación a veces también puede afectar varios puntos en una vía, sobre todo si la vía tiene muchos puntos de ramificación. Frecuentemente, los pasos de la vía regulada por inhibición por retroalimentación son catalizados por enzimas alostéricas

    Por ejemplo, la molécula portadora de energía, ATP, es un inhibidor alostérico de algunas de las enzimas implicadas en la respiración celular, un proceso que fabrica ATP para impusar las reacciones celulares. Cuando hay mucho ATP, esta inhibición por retroalimentación evita la formación de más ATP. Esto es útil porque el ATP es una molécula inestable. Si se fabricara demasiado ATP, se podría desperdiciar mucho, al romperse espontáneamente en sus componentes (ADP y Pi).

    El ADP, por otro lado, sirve como un regulador alostérico positivo (un activador alostérico) para algunas de las mismas enzimas que inhibe el ATP. Por ejemplo, el ADP puede actuar al unirse a una enzima y cambiar su forma para que sea más activa.

    Gracias a este patrón de regulación, cuando los niveles de ADP son altos en comparación con los de ATP, las enzimas de la respiración celular son más activas y producirán más ATP mediante la respiración celular.

Referencias 

1. Berg, J. M., Tymoczsko, J. L., y Stryer, L. (2002). The Michaelis-Menten model accounts for the kinetic properties of many enzymes (El modelo de Michaelis-Menten explica las propiedades cinéticas de muchas enzimas). En Biochemistry (5a ed., sección 8.4). Nueva York, NY: W. H. Freeman. Consultado en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22430/#_A1063_.
2. Berg, J. M., Tymoczsko, J. L., y Stryer, L. (2002). Aspartate transcarbamylase is allosterically inhibited by the end product of its pathway (La aspartato transcarbamilasa es inhibida alostéricamente por el producto final de su ruta). En Biochemistry (5a ed., sección 10.1). New York, NY: W. H. Freeman. Consultado en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22460/#_A1336_.
3. Cofactor (bioquímica). (20 de octubre de 2016). Consultado el 6 de noviembre de 2016 en Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Cofactor_%28biochemistry%29.
4. Cooper, G. M. (2000). Lysosomes (Lisosomas). En The cell: A molecular approach (2a ed.). Sunderland, MA: Sinauer Associates. Consultado en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9953/.
5. Berg, J. M., Tymoczsko, J. L. y Stryer, L. (2002). Amino acid biosynthesis is regulated by feedback inhibition (La biosíntesis de aminoácidos está regulada por inhibición por retroalimentación). En Biochemistry (5a ed, sección 24,3). Nueva York, NY: W.H. Freeman. Consultado en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22371/.
6. Berg, J. M., Tymoczsko, J. L. y Stryer, L. (2002). Entry to the citric acid cycle and metabolism through it are controlled (La entrada al ciclo del ácido cítrico y el metabolismo a través este están regulados). En Biochemistry (5a ed, sección 17.2). Nueva York, NY: W.H. Freeman. Consultado en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22347/#_A2413_.
7. Allosteric enzyme (Enzima alostérica). (12 de octubre, 2014). Tomado de Wikipedia el 25 de agosto, 2015: https://en.wikipedia.org/wiki/Allosteric_enzyme.
8. Bailey, J. (17 de septiembre, 2011). Allosteric vs. noncompetitive (Alostérica vs. no competitiva). Tomado de https://fallforbiochem.wordpress.com/2011/09/17/allosteric-vs-noncompetitive/.
9. Berg, J. M., Tymoczsko, J. L. y Stryer, L. (2002). Amino acid biosynthesis is regulated by feedback inhibition (La biosíntesis de aminoácidos está regulada por inhibición por retroalimentación). En Biochemistry (Bioquímica) (5th ed, section 24,3). Nueva York, NY: W.H. Freeman. Tomado de http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22371/.
10. Berg, J. M., Tymoczsko, J. L., y Stryer, L. (2002). Aspartate transcarbamoylase is allosterically inhibited by the end product of its pathway (La aspartato transcarbamilasa es inhibida alostéricamente por el producto final de su ruta). En Biochemistry (5a ed., sección 10.1). New York, NY: W. H. Freeman. Consultado en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22460/.
11. Berg, J. M., Tymoczsko, J. L. y Stryer, L. (2002). Entry to the citric acid cycle and metabolism through it are controlled (La entrada al ciclo del ácido cítrico y al metabolismo a través de él está regulada). En Biochemistry (5ta ed, sección 17.2). Nueva York, NY: W.H. Freeman. Consultado en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22347/.
12. Berg, J. M., Tymoczsko, J. L. y Stryer, L. (2002). Enzymes can be inhibited by specific molecules (Las enzimas pueden ser inhibidas por moléculas específicas). En Biochemistry (Bioquímica) (5th ed, section 8,5). Nueva York, NY: W.H. Freeman. Tomado de http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22530/.
13. Berg, J. M., Tymoczsko, J. L. y Stryer, L. (2002). Regulatory strategies: enzymes and hemoglobin (Estrategias de regulación: hemoglobina y enzimas). En Biochemistry (Bioquímica) (5th ed, section 10). Nueva York, NY: W.H. Freeman. Tomado de http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21158/.